Resumen del estudio (inglés)
INTRODUCTION: Cellular senescence is a core pathogenic mechanism of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and cigarette smoke (CS) acts as its primary risk factor. However, the molecular cascade linking CS exposure to pulmonary cellular senescence remains poorly defined. The aryl hydrocarbon receptor (AhR), a ligand-activated transcription factor triggered by CS-derived chemicals, has an unclarified function in smoke-induced lung cell senescence. This study aimed to verify whether AhR mediates CS-elicited pulmonary senescence through regulating oxidative stress and autophagy, and to elucidate the complete downstream signaling cascade. METHODS: We established an 8-week whole-body CS exposure rat COPD model and treated human bronchial epithelial BEAS-2B cells with cigarette smoke extract (CSE). Multiple detection approaches were applied to assess lung pathological lesions, cellular senescence, autophagic flux and intracellular reactive oxygen species (ROS). We further performed transcriptomic sequencing on rat lung tissues and mined three public human COPD Gene Expression Omnibus (GEO) datasets to screen key differential genes. Rescue experiments with rapamycin (autophagy activator), N-acetylcysteine (NAC, ROS scavenger) and CH223191 (specific AhR antagonist) were conducted to validate causal relationships among AhR, ROS, autophagy and senescence. RESULTS: In vivo CS exposure induced typical COPD-like pathological alterations and prominent cellular senescence in rat lungs. In vitro CSE treatment triggered dose-dependent senescence in BEAS-2B cells, accompanied by impaired autophagic flux and excessive ROS overproduction; rapamycin and NAC separately reversed these two phenotypes. Both in vivo and in vitro data confirmed robust activation of the AhR pathway, evidenced by significant upregulation of AhR target genes CYP1A1 and CYP1B1. Pharmacological inhibition of AhR via CH223191 suppressed ROS accumulation, restored defective autophagy, and ultimately alleviated CSE-induced cellular senescence. CONCLUSIONS: CS activates pulmonary AhR signaling, which sequentially drives excessive ROS generation, autophagic flux impairment and irreversible lung epithelial senescence. The AhR-ROS-autophagy axis represents a novel pathogenic pathway mediating smoke-related lung aging. DOI: 10.18332/tid/226746 PMCID: PMC13575394
Traducción al español (IA · NME)
ANTECEDENTES: La senescencia celular es un mecanismo patogénico central de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y el humo de cigarrillo (HC) actúa como su principal factor de riesgo. Sin embargo, la cascada molecular que vincula la exposición al HC con la senescencia celular pulmonar sigue estando poco definida. El receptor de hidrocarburos arílicos (AhR), un factor de transcripción activado por ligando desencadenado por químicos derivados del HC, tiene una función no aclarada en la senescencia de células pulmonares inducida por el humo. Este estudio tuvo como objetivo verificar si el AhR media la senescencia pulmonar provocada por el HC a través de la regulación del estrés oxidativo y la autofagia, y dilucidar la cascada de señalización completa aguas abajo.
MÉTODOS: Establecimos un modelo de EPOC en ratas mediante exposición al HC de cuerpo entero durante 8 semanas y tratamos células epiteliales bronquiales humanas BEAS-2B con extracto de humo de cigarrillo (EHC). Se aplicaron múltiples métodos de detección para evaluar las lesiones patológicas pulmonares, la senescencia celular, el flujo autofágico y las especies reactivas de oxígeno intracelulares (ROS). Además, realizamos secuenciación transcriptómica en tejidos pulmonares de rata y analizamos tres conjuntos de datos públicos de la base de datos Gene Expression Omnibus (GEO) de EPOC humana para identificar genes diferenciales clave. Se llevaron a cabo experimentos de rescate con rapamicina (activador de la autofagia), N-acetilcisteína (NAC, eliminador de ROS) y CH223191 (antagonista específico de AhR) para validar las relaciones causales entre AhR, ROS, autofagia y senescencia.
RESULTADOS: La exposición al HC in vivo indujo alteraciones patológicas típicas de EPOC y una senescencia celular prominente en los pulmones de las ratas. El tratamiento con EHC in vitro desencadenó senescencia dependiente de la dosis en células BEAS-2B, acompañado de un flujo autofágico deteriorado y una sobreproducción excesiva de ROS; la rapamicina y la NAC revirtieron por separado estos dos fenotipos. Tanto los datos in vivo como in vitro confirmaron una activación robusta de la vía AhR, evidenciada por una regulación al alza significativa de los genes diana de AhR CYP1A1 y CYP1B1. La inhibición farmacológica de AhR mediante CH223191 suprimió la acumulación de ROS, restauró la autofagia defectuosa y, en última instancia, alivió la senescencia celular inducida por EHC.
CONCLUSIONES: El HC activa la señalización pulmonar de AhR, que secuencialmente impulsa la generación excesiva de ROS, el deterioro del flujo autofágico y la senescencia irreversible del epitelio pulmonar. El eje AhR-ROS-autofagia representa una nueva vía patogénica que media el envejecimiento pulmonar relacionado con el humo. DOI: 10.18332/tid/226746 PMCID: PMC13575394
Traducción automática para apoyo de lectura. Para uso clínico recomendamos consultar el texto original publicado.
Detalles bibliográficos
- Autores: Shi BY, Hu XD, Liu YC, Hu SM, Zhang GX
- Publicado en: Tobacco induced diseases
- PMID: 42746002
- DOI: 10.18332/tid/226746
