Resumen del estudio (inglés)
BACKGROUND: Population aging is driving a convergent rise in three disorders historically managed in isolation: cardiovascular disease, neurocognitive decline, and osteoporotic bone loss. Mechanistic data indicate that these systems are coupled through shared regulators of calcium trafficking, inflammation resolution, vascular integrity, and inflammaging. On this basis, a "Heart-Brain-Bone" axis has been proposed; it should be understood as an integrative conceptual framework that organizes evidence drawn from three separate studies, not as a validated physiological entity with agreed diagnostic criteria or demonstrated modifiability. Three lipid-soluble nutrients-long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acids (EPA/DHA), vitamin D3 (cholecalciferol), and vitamin K2 (menaquinone-7 [MK-7])-act on overlapping nodes of this network. METHODS: We performed a structured narrative review. PubMed/MEDLINE, Embase, the Cochrane Library, and Web of Science were searched from database inception to 25 June 2026 using predefined term blocks for each nutrient, each organ domain, and each candidate mechanism, and the search was updated on 7 August 2026. Records were screened against prespecified inclusion and exclusion criteria by two authors independently, with disagreements resolved by a third. The strength of evidence for each nutrient-organ relationship was graded with an explicitly defined four-level scheme ((-) to (+++)) applied separately to preclinical, observational, randomized and meta-analytic evidence. RESULTS: Vitamin K2-dependent gamma-carboxylation of matrix Gla protein (MGP) and osteocalcin has been proposed to influence whether calcium is incorporated into the bone matrix or deposited in the arterial wall, offering a candidate mechanistic account of the "calcium paradox" associated with isolated vitamin D3 supplementation; EPA/DHA-derived specialized pro-resolving mediators may support resolution of endothelial and neuronal inflammation; and bone-, vascular- and brain-derived signals (osteocalcin, FGF23, the neurovascular unit) interconnect the three organs. These mechanisms are biologically plausible but remain insufficiently confirmed in humans. The clinical evidence is heterogeneous, formulation- and population-dependent, and comprises positive, neutral and null results: cardiovascular omega-3 trials are discordant (REDUCE-IT, which used icosapent ethyl [an EPA ethyl ester], positive; VITAL/STRENGTH/ASCEND null, predominantly in lower-risk or replete cohorts); cognitive trials are largely null or subgroup-dependent (MAPT, DO-HEALTH, VITAL); and MK-7 improves surrogate bone and calcification biomarkers and slowed coronary artery calcification in one recent randomized imaging trial (VitaK-CAC), whereas combined MK-7 plus vitamin D3 did not slow aortic valve or coronary calcification in AVADEC and MK-7 did not reduce bone loss in early menopausal women. Recognized safety signals include a dose-dependent increase in atrial fibrillation with high-dose omega-3, adverse skeletal effects of high-dose or bolus vitamin D, and clinically relevant interference of even low-dose MK-7 with vitamin K antagonist therapy. CONCLUSIONS: No adequately powered randomized trial has demonstrated that the combination of long-chain omega-3, vitamin D3 and MK-7 is superior to its individual components or to placebo for any clinical endpoint. The combined regimen is therefore mechanistically rational and hypothesis-generating rather than clinically established; benefit appears most plausible in individuals with elevated risk or demonstrable nutritional insufficiency, and least in replete, low-risk populations. Findings should be interpreted within a broader healthy-aging context that includes lifestyle and psychosocial factors. Adequately powered factorial randomized controlled trials stratified by baseline Omega-3 index, 25(OH)D and vitamin K status, with prespecified mechanistic biomarkers and hard endpoints, are required. DOI: 10.3390/nu18162711
Traducción al español (IA · NME)
ANTECEDENTES: El envejecimiento de la población está impulsando un aumento convergente en tres trastornos históricamente gestionados de forma aislada: enfermedad cardiovascular, deterioro neurocognitivo y pérdida ósea osteoporótica. Los datos mecanicistas indican que estos sistemas están acoplados a través de reguladores compartidos del tráfico de calcio, la resolución de la inflamación, la integridad vascular y el envejecimiento inflamatorio. Sobre esta base, se ha propuesto un eje "Corazón-Cerebro-Hueso"; debe entenderse como un marco conceptual integrador que organiza la evidencia extraída de tres estudios separados, no como una entidad fisiológica validada con criterios diagnósticos acordados o modificabilidad demostrada. Tres nutrientes liposolubles: ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga omega-3 (EPA/DHA), vitamina D3 (colecalciferol) y vitamina K2 (menaquinona-7 [MK-7]) actúan sobre nodos superpuestos de esta red.
MÉTODOS: Realizamos una revisión narrativa estructurada. Se buscaron PubMed/MEDLINE, Embase, la Biblioteca Cochrane y Web of Science desde el inicio de las bases de datos hasta el 25 de junio de 2026 utilizando bloques de términos predefinidos para cada nutriente, cada dominio orgánico y cada mecanismo candidato, y la búsqueda se actualizó el 7 de agosto de 2026. Los registros fueron evaluados según criterios de inclusión y exclusión preespecificados por dos autores de forma independiente, resolviendo las discrepancias un tercero. La fuerza de la evidencia para cada relación nutriente-órgano se calificó con un esquema de cuatro niveles definido explícitamente ((-) a (+++)) aplicado por separado a la evidencia preclínica, observacional, aleatorizada y meta-analítica.
RESULTADOS: Se ha propuesto que la gamma-carboxilación dependiente de vitamina K2 de la proteína Gla de la matriz (MGP) y la osteocalcina influye en si el calcio se incorpora en la matriz ósea o se deposita en la pared arterial, ofreciendo una explicación mecanicista candidata del "paradoja del calcio" asociada con la suplementación aislada de vitamina D3; los mediadores especializados pro-resolutivos derivados de EPA/DHA pueden apoyar la resolución de la inflamación endotelial y neuronal; y las señales derivadas de hueso, vascular y cerebro (osteocalcina, FGF23, la unidad neurovascular) interconectan los tres órganos. Estos mecanismos son biológicamente plausibles pero siguen siendo insuficientemente confirmados en humanos. La evidencia clínica es heterogénea, dependiente de la formulación y la población, y comprende resultados positivos, neutros y nulos: los ensayos cardiovasculares de omega-3 son discordantes (REDUCE-IT, que utilizó etil icosapento [un éster etílico de EPA], positivo; VITAL/STRENGTH/ASCEND nulos, predominantemente en cohortes de menor riesgo o repletas); los ensayos cognitivos son en gran medida nulos o dependientes de subgrupos (MAPT, DO-HEALTH, VITAL); y MK-7 mejora los biomarcadores de hueso y calcificación sustitutos y ralentizó la calcificación de las arterias coronarias en un ensayo de imagen aleatorizado reciente (VitaK-CAC), mientras que la combinación de MK-7 más vitamina D3 no ralentizó la calcificación de la válvula aórtica o coronaria en AVADEC y MK-7 no redujo la pérdida ósea en mujeres en menopausia temprana. Las señales de seguridad reconocidas incluyen un aumento dependiente de la dosis en la fibrilación auricular con omega-3 de alta dosis, efectos esqueléticos adversos de vitamina D de alta dosis o en bolo, e interferencia clínicamente relevante de incluso dosis bajas de MK-7 con la terapia antagonista de la vitamina K.
CONCLUSIONES: Ningún ensayo aleatorizado adecuadamente potenciado ha demostrado que la combinación de omega-3 de cadena larga, vitamina D3 y MK-7 sea superior a sus componentes individuales o al placebo para cualquier punto final clínico. Por lo tanto, el régimen combinado es racional desde un punto de vista mecanicista y generador de hipótesis más que clínicamente establecido; el beneficio parece más plausible en individuos con riesgo elevado o insuficiencia nutricional demostrable, y menos en poblaciones repletas y de bajo riesgo. Los hallazgos deben interpretarse dentro de un contexto más amplio de envejecimiento saludable que incluya factores de estilo de vida y psicosociales. Se requieren ensayos controlados aleatorizados factoriales adecuadamente potentes estratificados por índice de Omega-3 basal, 25(OH)D y estado de vitamina K, con biomarcadores mecanicistas preespecificados y puntos finales duros.
Traducción automática para apoyo de lectura. Para uso clínico recomendamos consultar el texto original publicado.
Detalles bibliográficos
- Autores: Fang SC, Huang MK, Shen HE, Zhang BB, Chao TC, Wu CC
- Publicado en: Nutrients
- PMID: 42654291
- DOI: 10.3390/nu18162711
