Resumen del estudio (inglés)
BACKGROUND: APOE ε4 carriers have increased Alzheimer's disease risk and altered omega-3 metabolism. No large-scale prevention trials have tested high-dose docosahexaenoic acid (DHA) supplementation specifically in non-demented APOE ε4 carriers with low baseline omega-3 intake for early intervention. METHODS: We conducted a phase IIa 24-month, randomised, double-blind, placebo-controlled trial (NCT03613844) at the University of Southern California between September 2018 and May 2024. Participants aged 55-80 years without dementia, low dietary DHA intake (<200 mg/day), and ≥1 dementia risk factor were stratified by cerebrospinal fluid (CSF) collection willingness into lumbar puncture (LP) or no-LP arms. Within each arm, participants were randomised 1:1 to receive 2 g/day DHA or placebo, stratified by APOE ε4 status. Primary outcome was the 6-month CSF DHA-to-arachidonic acid (AA) ratio change. Secondary and exploratory outcomes included 24-month neuroimaging and cognitive measures. FINDINGS: Of 739 screened individuals, 365 participants were randomised (181 LP arm, 184 no-LP arm). Mean age was 66.4 years (SD 5.7), 210 (58%) were female, 142 (39%) were Hispanic, 173 (47%) were APOE ε4 carriers. DHA supplementation increased CSF DHA/AA ratio at 6 months vs placebo (0.17 [95% CI 0.15-0.18] vs -0.02 [95% CI -0.04 to -0.0004]; difference 0.19 [95% CI 0.16-0.21]; p < 0.0001), independent of APOE ε4 status (interaction p = 0.71). Dropout was 38%, mainly due to COVID-19. No treatment differences were observed in brain volumes or cognitive performance over 24 months. Adverse events were comparable between groups, with no serious adverse events attributed to treatment. INTERPRETATION: High-dose DHA achieved CNS target engagement in non-demented older adults with low baseline omega-3 intake, independent of APOE ε4. Despite biochemical target engagement, no differences in cognition or brain structure were observed over 24 months. Future research should prioritise brain DHA metabolism over further supplementation trials. FUNDING: National Institute on Aging (R01AG057684) and the ADDF (GC-201711-2014197). Copyright © 2026 The Author(s). Published by Elsevier B.V. All rights reserved. DOI: 10.1016/j.ebiom.2026.106316
Traducción al español (IA · NME)
ANTECEDENTES: Los portadores del alelo APOE ε4 tienen un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer y un metabolismo alterado de los omega-3. No se han realizado ensayos de prevención a gran escala que hayan probado la suplementación con dosis altas de ácido docosahexaenoico (DHA) específicamente en portadores de APOE ε4 no dementes con baja ingesta basal de omega-3 para una intervención temprana.
MÉTODOS: Llevamos a cabo un ensayo de fase IIa, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo durante 24 meses (NCT03613844) en la Universidad del Sur de California entre septiembre de 2018 y mayo de 2024. Los participantes, de entre 55 y 80 años sin demencia, con baja ingesta dietética de DHA (<200 mg/día) y al menos un factor de riesgo de demencia, fueron estratificados según su disposición a la recolección de líquido cefalorraquídeo (LCR) en brazos de punción lumbar (LP) o sin LP. Dentro de cada brazo, los participantes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 2 g/día de DHA o placebo, estratificados según el estado de APOE ε4. El resultado primario fue el cambio en la proporción de DHA a ácido araquidónico (AA) en el LCR a los 6 meses. Los resultados secundarios y exploratorios incluyeron medidas neuroimagenológicas y cognitivas a los 24 meses.
RESULTADOS: De 739 individuos evaluados, 365 participantes fueron aleatorizados (181 en el brazo LP, 184 en el brazo sin LP). La edad media fue de 66.4 años (DE 5.7), 210 (58%) eran mujeres, 142 (39%) eran hispanos, 173 (47%) eran portadores de APOE ε4. La suplementación con DHA aumentó la proporción DHA/AA en el LCR a los 6 meses frente al placebo (0.17 [IC 95% 0.15-0.18] vs -0.02 [IC 95% -0.04 a -0.0004]; diferencia 0.19 [IC 95% 0.16-0.21]; p < 0.0001), independientemente del estado de APOE ε4 (interacción p = 0.71). La tasa de abandono fue del 38%, principalmente debido a COVID-19. No se observaron diferencias en los volúmenes cerebrales ni en el rendimiento cognitivo durante 24 meses. Los eventos adversos fueron comparables entre los grupos, sin eventos adversos graves atribuidos al tratamiento.
CONCLUSIONES: La dosis alta de DHA logró el compromiso del objetivo en el sistema nervioso central en adultos mayores no dementes con baja ingesta basal de omega-3, independientemente de APOE ε4. A pesar del compromiso bioquímico del objetivo, no se observaron diferencias en la cognición o estructura cerebral durante 24 meses. La investigación futura debería priorizar el metabolismo cerebral del DHA sobre nuevos ensayos de suplementación.
FINANCIACIÓN: Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (R01AG057684) y la ADDF (GC-201711-2014197). Derechos de autor © 2026 The Author(s). Publicado por Elsevier B.V. Todos los derechos reservados. DOI: 10.1016/j.ebiom.2026.106316
Traducción automática para apoyo de lectura. Para uso clínico recomendamos consultar el texto original publicado.
Detalles bibliográficos
- Autores: Yassine HN, Pour SG, Juarez M, Arrelanas IC, Ali N, Dikeman D
- Publicado en: EBioMedicine
- PMID: 42315445
- DOI: 10.1016/j.ebiom.2026.106316
