Resumen del estudio (inglés)
BACKGROUND: The favorable cardiovascular effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in diabetes are well established, but their potential to ameliorate obesity-related cardiac dysfunction remains unclear. Pericardial adipose tissue (PAT)-derived adipocytokines, particularly leptin, contribute to obesity-associated cardiac remodeling. We investigated the detrimental effects of PAT-derived leptin on cardiac remodeling and whether dapagliflozin confers cardioprotection by reducing and counteracting PAT-derived leptin in obese rodents. METHODS: Male Wistar rats, C57BL/6J mice, and ob/ob mice were fed a normal or high-fat diet for 20 weeks, with or without dapagliflozin (1 mg/kg per day) for the final 8 weeks. PAT adipocytes from 8-week-old rats were isolated and induced to insulin resistance. Primary cardiac fibroblasts and cardiomyocytes were exposed to PAT-conditioned medium, leptin antagonist, dapagliflozin (10 μM), reactive oxygen species scavenger N-acetylcysteine (50 mM), pNaKtide (10 μM), Src inhibitor PP2 (10 μM). Na+-K+-ATPase expression and activity, mitochondrial membrane potential, and mitochondrial permeability transition pore opening were assessed. RESULTS: The intervention of dapagliflozin to high-fat diet-fed Wistar rats could reduce body weight and improve metabolic disorders. Furthermore, dapagliflozin significantly alleviated the adipocyte hypertrophy of PAT, cardiac fibrosis and apoptosis, as well as the leptin production and secretion from PAT. In vitro, dapagliflozin inhibits the leptin production and secretion in insulin-resistant adipocytes of PAT by regulating the phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B and extracellular signal-regulated kinase 1/2 signaling pathway. Meanwhile, dapagliflozin could counteract the profibrotic effect of PAT-derived leptin via inhibiting the signal transducer and activator of transcription 3-reactive oxygen species/Na+-K+-ATPase/Src oxidative stress loop signaling pathway. Meanwhile, dapagliflozin could also attenuate cardiomyocytes apoptosis induced by PAT-derived leptin via suppressing Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3-Bax and inhibiting reactive oxygen species/Na+-K+-ATPase/Src oxidative stress loop. CONCLUSIONS: Dapagliflozin reduced PAT-derived leptin via phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B and extracellular signal-regulated kinase 1/2 signaling and mitigated PAT-derived leptin-induced myocardial fibrosis and apoptosis by inhibiting signal transducer and activator of transcription 3-mediated reactive oxygen species/Na+-K+-ATPase/Src oxidative stress signaling. DOI: 10.1161/JAHA.125.048155
Traducción al español (IA · NME)
ANTECEDENTES: Los efectos cardiovasculares favorables de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 en la diabetes están bien establecidos, pero su potencial para mejorar la disfunción cardíaca relacionada con la obesidad sigue siendo incierto. Las adipocinas derivadas del tejido adiposo pericárdico (TAP), particularmente la leptina, contribuyen a la remodelación cardíaca asociada a la obesidad. Investigamos los efectos perjudiciales de la leptina derivada del TAP en la remodelación cardíaca y si la dapagliflozina confiere cardioprotección al reducir y contrarrestar la leptina derivada del TAP en roedores obesos.
MÉTODOS: Ratas Wistar machos, ratones C57BL/6J y ratones ob/ob fueron alimentados con una dieta normal o alta en grasas durante 20 semanas, con o sin dapagliflozina (1 mg/kg por día) durante las últimas 8 semanas. Se aislaron adipocitos del TAP de ratas de 8 semanas de edad e indujeron a resistencia a la insulina. Los fibroblastos cardíacos primarios y los cardiomiocitos fueron expuestos a medio condicionado por TAP, antagonista de leptina, dapagliflozina (10 μM), el eliminador de especies reactivas de oxígeno N-acetilcisteína (50 mM), pNaKtide (10 μM), inhibidor de Src PP2 (10 μM). Se evaluaron la expresión y actividad de la Na+-K+-ATPasa, el potencial de membrana mitocondrial y la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial.
RESULTADOS: La intervención de dapagliflozina en ratas Wistar alimentadas con una dieta alta en grasas pudo reducir el peso corporal y mejorar los trastornos metabólicos. Además, la dapagliflozina alivió significativamente la hipertrofia de los adipocitos del TAP, la fibrosis y apoptosis cardíaca, así como la producción y secreción de leptina del TAP. In vitro, la dapagliflozina inhibe la producción y secreción de leptina en adipocitos resistentes a la insulina del TAP regulando la vía de señalización de la fosfoinositida 3-quinasa/proteína quinasa B y la quinasa regulada por señales extracelulares 1/2. Mientras tanto, la dapagliflozina podría contrarrestar el efecto profibrótico de la leptina derivada del TAP mediante la inhibición de la vía de señalización del bucle de estrés oxidativo de la transductora de señales y activadora de la transcripción 3-especies reactivas de oxígeno/Na+-K+-ATPasa/Src. Además, la dapagliflozina también podría atenuar la apoptosis de los cardiomiocitos inducida por la leptina derivada del TAP al suprimir la vía de la quinasa Janus 2/transductora de señales y activadora de la transcripción 3-Bax e inhibir el bucle de estrés oxidativo de especies reactivas de oxígeno/Na+-K+-ATPasa/Src.
CONCLUSIONES: La dapagliflozina redujo la leptina derivada del TAP a través de la señalización de la fosfoinositida 3-quinasa/proteína quinasa B y la quinasa regulada por señales extracelulares 1/2 y mitigó la fibrosis y apoptosis miocárdica inducida por la leptina derivada del TAP al inhibir la señalización de estrés oxidativo mediada por la transductora de señales y activadora de la transcripción 3-especies reactivas de oxígeno/Na+-K+-ATPasa/Src. DOI: 10.1161/JAHA.125.048155
Traducción automática para apoyo de lectura. Para uso clínico recomendamos consultar el texto original publicado.
Detalles bibliográficos
- Autores: Luo C, Luo W, Zheng T, Wang P, Cao L, Luan H
- Publicado en: Journal of the American Heart Association
- PMID: 42466494
- DOI: 10.1161/JAHA.125.048155
