Resumen del estudio (inglés)
INTRODUCTION: Vitamin D and its receptor (VDR) are essential for liver homeostasis and bone development, and their dysfunction has been implicated in cirrhosis-associated osteoporosis. OBJECTIVES: This study aimed to elucidate the molecular mechanisms linking hepatic injury to bone fragility. METHODS: We examined VDR dysfunction in cirrhotic patients and in a murine model of cirrhosis. Hepatocyte-specific VDR knockout mice were used to determine the contribution of hepatic VDR to bone loss during cirrhosis. RESULTS: Analysis of UK Biobank data, a Chinese patient cohort, and murine cirrhosis models demonstrated that reduced serum 25-hydroxyvitamin D (25-OHD) correlates with hepatic fibroinflammation and low bone mass. However, vitamin D3 supplementation failed to restore bone density, indicating noncanonical VDR signaling in bone homeostasis. Hepatic VDR expression declined with progressive fibrosis, and hepatocyte-specific VDR deletion exacerbated trabecular bone loss through enhanced osteoclastogenesis without altering bone formation. Mechanistically, VDR deficiency upregulated hepatocyte fibronectin (FN1), which trafficked to bone marrow and activated osteoclasts via integrin αv. Serum FN1 levels were elevated in cirrhosis patients, correlated with reduced vertebral bone density, and associated with osteoclast activity in mice. Genetic ablation or hepatocyte-specific knockdown of FN1 attenuated bone resorption and improved trabecular architecture. Pharmacologic inhibition of the FN1-integrin αv pathway with CWHM12 reduced osteoclast activity, rescued bone mass, and concurrently ameliorated hepatic fibrosis. CONCLUSION: These findings establish hepatic VDR as a central modulator of cirrhosis-associated osteoporosis through FN1-mediated integrin signaling. Targeting the VDR-FN1-integrin αv axis offers a dual therapeutic opportunity for managing both hepatic fibrosis and osteoporosis in cirrhosis. Copyright © 2026 The Author(s). Published by Elsevier B.V. All rights reserved. DOI: 10.1016/j.jare.2026.08.006
Traducción al español (IA · NME)
INTRODUCCIÓN: La vitamina D y su receptor (VDR) son esenciales para la homeostasis hepática y el desarrollo óseo, y su disfunción se ha implicado en la osteoporosis asociada a la cirrosis. OBJETIVOS: Este estudio tuvo como objetivo dilucidar los mecanismos moleculares que vinculan la lesión hepática con la fragilidad ósea. MÉTODOS: Examinamos la disfunción del VDR en pacientes cirróticos y en un modelo murino de cirrosis. Se utilizaron ratones con eliminación específica del VDR en hepatocitos para determinar la contribución del VDR hepático a la pérdida ósea durante la cirrosis. RESULTADOS: El análisis de datos del Biobanco del Reino Unido, una cohorte de pacientes chinos y modelos murinos de cirrosis demostraron que la reducción del 25-hidroxivitamina D (25-OHD) en suero se correlaciona con fibroinflamación hepática y baja masa ósea. Sin embargo, la suplementación con vitamina D3 no logró restaurar la densidad ósea, indicando una señalización no canónica del VDR en la homeostasis ósea. La expresión del VDR hepático disminuyó con la fibrosis progresiva, y la eliminación específica del VDR en hepatocitos exacerbó la pérdida de hueso trabecular a través de una mayor osteoclastogénesis sin alterar la formación ósea. Mecánicamente, la deficiencia de VDR aumentó la fibronectina (FN1) en hepatocitos, que se transportó a la médula ósea y activó los osteoclastos a través de la integrina αv. Los niveles séricos de FN1 estaban elevados en pacientes con cirrosis, correlacionados con una densidad ósea vertebral reducida y asociados con la actividad osteoclástica en ratones. La ablación genética o la reducción específica de FN1 en hepatocitos atenuó la resorción ósea y mejoró la arquitectura trabecular. La inhibición farmacológica de la vía FN1-integrina αv con CWHM12 redujo la actividad osteoclástica, rescató la masa ósea y al mismo tiempo mejoró la fibrosis hepática. CONCLUSIONES: Estos hallazgos establecen al VDR hepático como un modulador central de la osteoporosis asociada a la cirrosis a través de la señalización mediada por FN1 e integrina. Dirigir el eje VDR-FN1-integrina αv ofrece una oportunidad terapéutica dual para manejar tanto la fibrosis hepática como la osteoporosis en la cirrosis. Derechos de autor © 2026 The Author(s). Publicado por Elsevier B.V. Todos los derechos reservados. DOI: 10.1016/j.jare.2026.08.006
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Detalles bibliográficos
- Autores: Cen L, Tang C, Lin B, Song X, Zhang X, Liu P
- Publicado en: Journal of advanced research
- PMID: 42570690
- DOI: 10.1016/j.jare.2026.08.006
