Resumen del estudio (inglés)
BACKGROUND: Incomplete thermal ablation (iTA) for hepatocellular carcinoma (HCC) fosters an immunosuppressive microenvironment driving local recurrence, yet the metabolic cues linking tissue injury to immune evasion remain undefined. Bile acids, particularly lithocholic acid (LCA), are elevated post-ablation, but their functional role in HCC recurrence is unknown. Here, we investigate whether LCA accumulation after iTA promotes tumor recurrence by suppressing antitumor immunity and identify the underlying molecular mechanism. METHODS: Orthotopic and subcutaneous HCC models were subjected to iTA. Bile acid metabolomics, multicolor flow cytometry, and immunofluorescence staining were performed. Human residual HCC specimens were analyzed for vitamin D receptor (VDR) expression, macrophage polarization and invariant natural killer T (iNKT) cell density. For mechanistic studies, tumor-associated macrophage (TAM)-specific conditional knockdown of Vdr or Socs3, along with iNKT cell co-culture systems, were employed. The therapeutic efficacy of tauroursodeoxycholic acid (TUDCA), a bile acid modulator that counteracts LCA-mediated effects, was evaluated in vivo. RESULTS: iTA markedly elevated intrahepatic LCA levels, which correlated with M2-like TAM polarization and reduced iNKT tumor infiltration. LCA functioned as a VDR agonist in TAMs, transcriptionally upregulating suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) and suppressing C-X-C motif chemokine ligand 16 (CXCL16). This VDR-SOCS3-CXCL16 axis was necessary and sufficient for impaired iNKT chemotaxis, as genetic ablation of VDR or SOCS3 in TAMs restored CXCL16 secretion. Conversely, LCA treatment inhibited iNKT cell chemotaxis and interferon-γ secretion, which were restored by exogenous CXCL16 supplementation. In human residual HCC, post-ablation tissues exhibited M2-like TAM polarization, and VDR+ TAM density inversely correlated with intratumoral iNKT cells. Pharmacologically, TUDCA remodeled the bile acid pool, suppressed LCA-VDR signaling, reinstated CXCL16 expression, reprogrammed TAMs toward an M1-like phenotype, and significantly inhibited post-ablation tumor growth. CONCLUSIONS: We identify a hitherto unknown metabolic-immune checkpoint: iTA-induced LCA activates macrophage VDR, triggering SOCS3-mediated epigenetic suppression of CXCL16 and evading iNKT surveillance. TUDCA resets this checkpoint by restoring CXCL16 expression and iNKT function. Thus, targeting this axis with TUDCA represents a readily translatable adjunctive strategy to abrogate post-ablation HCC recurrence. © Author(s) (or their employer(s)) 2026. Re-use permitted under CC BY-NC. No commercial re-use. See rights and permissions. Published by BMJ Group. DOI: 10.1136/jitc-2026-015177
Traducción al español (IA · NME)
ANTECEDENTES: La ablación térmica incompleta (iTA) para el carcinoma hepatocelular (HCC) fomenta un microambiente inmunosupresor que impulsa la recurrencia local, aunque las señales metabólicas que vinculan la lesión tisular con la evasión inmunitaria permanecen indefinidas. Los ácidos biliares, en particular el ácido litocólico (LCA), se elevan tras la ablación, pero su papel funcional en la recurrencia del HCC es desconocido. Aquí investigamos si la acumulación de LCA después de la iTA promueve la recurrencia tumoral suprimiendo la inmunidad antitumoral e identificamos el mecanismo molecular subyacente.
MÉTODOS: Se sometieron modelos ortotópicos y subcutáneos de HCC a iTA. Se realizaron metabolómica de ácidos biliares, citometría de flujo multicolor y tinción por inmunofluorescencia. Se analizaron especímenes humanos residuales de HCC para la expresión del receptor de vitamina D (VDR), la polarización de macrófagos y la densidad de células T invariantes naturales asesinas (iNKT). Para estudios mecanicistas, se emplearon sistemas de co-cultivo de macrófagos asociados al tumor (TAM) con eliminación condicional específica de Vdr o Socs3, junto con sistemas de co-cultivo de células iNKT. Se evaluó la eficacia terapéutica del ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA), un modulador de ácidos biliares que contrarresta los efectos mediados por LCA, in vivo.
RESULTADOS: La iTA elevó notablemente los niveles intrahepáticos de LCA, lo que se correlacionó con la polarización de TAMs tipo M2 y la reducción de la infiltración tumoral de células iNKT. El LCA funcionó como un agonista del VDR en los TAMs, regulando transcripcionalmente al alza el supresor de la señalización de citoquinas 3 (SOCS3) y suprimiendo el ligando de quimiocina motivo C-X-C 16 (CXCL16). Este eje VDR-SOCS3-CXCL16 fue necesario y suficiente para la quimiotaxis deteriorada de las células iNKT, ya que la ablación genética de VDR o SOCS3 en los TAMs restauró la secreción de CXCL16. Por el contrario, el tratamiento con LCA inhibió la quimiotaxis de las células iNKT y la secreción de interferón-γ, que se restauraron con la suplementación exógena de CXCL16. En el HCC residual humano, los tejidos post-ablación exhibieron polarización de TAMs tipo M2, y la densidad de TAMs VDR+ se correlacionó inversamente con las células iNKT intratumorales. Farmacológicamente, el TUDCA remodeló el conjunto de ácidos biliares, suprimió la señalización LCA-VDR, reinstauró la expresión de CXCL16, reprogramó los TAMs hacia un fenotipo tipo M1 e inhibió significativamente el crecimiento tumoral post-ablación.
CONCLUSIONES: Identificamos un punto de control metabólico-inmune hasta ahora desconocido: el LCA inducido por iTA activa el VDR de los macrófagos, desencadenando la supresión epigenética mediada por SOCS3 de CXCL16 y evadiendo la vigilancia de las células iNKT. El TUDCA restablece este punto de control al restaurar la expresión de CXCL16 y la función de las células iNKT. Por lo tanto, dirigir este eje con TUDCA representa una estrategia adyuvante fácilmente traducible para abolir la recurrencia del HCC post-ablación. © Autor(es) (o sus empleador(es)) 2026. Reutilización permitida bajo CC BY-NC. No se permite reutilización comercial. Consulte derechos y permisos. Publicado por BMJ Group. DOI: 10.1136/jitc-2026-015177
Traducción automática para apoyo de lectura. Para uso clínico recomendamos consultar el texto original publicado.
Detalles bibliográficos
- Autores: Li R, Luo W, Li Z, Zheng S, Luo M, Wei Q
- Publicado en: Journal for immunotherapy of cancer
- PMID: 42373130
- DOI: 10.1136/jitc-2026-015177
