Resumen del estudio (inglés)
Background: Acetaminophen (APAP) overdose remains a major cause of acute liver injury. Although N-acetylcysteine (NAC) is the clinically established antidote for APAP toxicity, its efficacy is greatest when administered early, and additional therapeutic strategies are still needed for patients with delayed presentation or progressive injury. Because APAP hepatotoxicity involves coupled disturbances in redox control, mitochondrial performance, and cellular metabolism, metabolic enzymes that sustain NADPH availability may critically influence disease severity. Malic enzyme 1 (ME1), a cytosolic NADPH-generating enzyme, has not been functionally defined in this context. Methods: To determine the contribution of ME1 to APAP-induced liver injury (AILI), we used hepatocyte-specific ME1 knockout mice, hepatic overexpression and reconstitution approaches, primary mouse hepatocytes, and an enzymatically inactive ME1 mutant. Liver injury and associated changes in oxidative stress, mitochondrial function, energy metabolism, autophagic flux, and endoplasmic reticulum (ER) stress were evaluated using biochemical, histological, molecular, and ultrastructural analyses, together with pharmacological interventions. Results: Genetic loss of ME1 did not substantially alter early APAP metabolic activation-related indices, including APAP-protein adduct formation, but markedly increased hepatocellular metabolic vulnerability after APAP challenge. This phenotype was characterized by enhanced lipid peroxidation, impaired mitochondrial polarization, reduced ATP availability, defective autophagic flux, and amplified ER stress, leading to more severe liver damage. In contrast, ME1 overexpression or reconstitution promoted a more adaptive metabolic response and limited tissue injury. These effects depended largely on ME1 catalytic activity, as protection was markedly weakened with the mutant enzyme. Pharmacological analyses further supported the involvement of AMPK/mTOR-associated autophagy regulation and ER stress adaptation in the downstream actions of ME1. Malic acid also partially attenuated APAP-induced hepatotoxicity in vivo and in vitro. Conclusions: ME1 functions as an endogenous metabolic factor that influences the outcome of APAP-induced liver injury. Its catalytic activity supports hepatocyte survival primarily by preserving reductive capacity, bioenergetic balance, and adaptive stress responses, rather than by altering APAP metabolic activation. DOI: 10.3390/metabo16060423
Traducción al español (IA · NME)
Antecedentes: La sobredosis de acetaminofén (APAP) sigue siendo una causa principal de lesión hepática aguda. Aunque la N-acetilcisteína (NAC) es el antídoto clínicamente establecido para la toxicidad por APAP, su eficacia es mayor cuando se administra temprano, y aún se necesitan estrategias terapéuticas adicionales para pacientes con presentación tardía o lesión progresiva. Dado que la hepatotoxicidad por APAP implica alteraciones acopladas en el control redox, el rendimiento mitocondrial y el metabolismo celular, las enzimas metabólicas que mantienen la disponibilidad de NADPH pueden influir críticamente en la gravedad de la enfermedad. La enzima málica 1 (ME1), una enzima citosólica generadora de NADPH, no ha sido definida funcionalmente en este contexto. Métodos: Para determinar la contribución de ME1 a la lesión hepática inducida por APAP (AILI), utilizamos ratones knockout específicos para hepatocitos de ME1, enfoques de sobreexpresión y reconstitución hepática, hepatocitos primarios de ratón y un mutante de ME1 enzimáticamente inactivo. Se evaluaron la lesión hepática y los cambios asociados en el estrés oxidativo, la función mitocondrial, el metabolismo energético, el flujo autofágico y el estrés del retículo endoplásmico (ER) mediante análisis bioquímicos, histológicos, moleculares y ultraestructurales, junto con intervenciones farmacológicas. Resultados: La pérdida genética de ME1 no alteró sustancialmente los índices relacionados con la activación metabólica temprana de APAP, incluida la formación de aductos de proteínas APAP, pero aumentó notablemente la vulnerabilidad metabólica hepatocelular tras el desafío con APAP. Este fenotipo se caracterizó por una mayor peroxidación lipídica, polarización mitocondrial deteriorada, disponibilidad reducida de ATP, flujo autofágico defectuoso y estrés del ER amplificado, lo que condujo a un daño hepático más severo. En contraste, la sobreexpresión o reconstitución de ME1 promovió una respuesta metabólica más adaptativa y limitó la lesión tisular. Estos efectos dependieron en gran medida de la actividad catalítica de ME1, ya que la protección se debilitó notablemente con la enzima mutante. Los análisis farmacológicos respaldaron además la implicación de la regulación de la autofagia asociada a AMPK/mTOR y la adaptación al estrés del ER en las acciones posteriores de ME1. El ácido málico también atenuó parcialmente la hepatotoxicidad inducida por APAP in vivo e in vitro. Conclusiones: ME1 funciona como un factor metabólico endógeno que influye en el resultado de la lesión hepática inducida por APAP. Su actividad catalítica apoya la supervivencia de los hepatocitos principalmente preservando la capacidad reductora, el equilibrio bioenergético y las respuestas adaptativas al estrés, en lugar de alterar la activación metabólica de APAP. DOI: 10.3390/metabo16060423
Traducción automática para apoyo de lectura. Para uso clínico recomendamos consultar el texto original publicado.
Detalles bibliográficos
- Autores: Guo C, Tang Z
- Publicado en: Metabolites
- PMID: 42346403
- DOI: 10.3390/metabo16060423
