Resumen del estudio (inglés)
BACKGROUND: Neonatal sepsis can disrupt brain development through oxidative stress, blood-brain barrier (BBB) dysfunction, peripheral leukocyte infiltration, and white matter injury. N-acetylcysteine (NAC), a glutathione precursor with antioxidant and immunomodulatory properties, is a promising neuroprotective candidate, but its effects in neonatal sepsis-like brain injury remain incompletely defined. The purpose of this study was to investigate whether early NAC pretreatment, followed by continued treatment, was associated with protection in a neonatal LPS model and examine the principal mechanisms associated with its effects. METHODS: In this study, neonatal C57BL/6J mice received lipopolysaccharide (LPS; 3 mg/kg, subcutaneously) on postnatal day (PND) 3 to model sepsis-like injury. NAC was administered intraperitoneally 2 h before LPS (200 mg/kg), followed by daily treatment (100 mg/kg/day) through PND14. Survival was monitored to PND21. Acute outcomes at PND4 included oxidative stress, glial/inflammatory markers, MPO-positive cell accumulation, apoptosis, and BBB-related injury. Longer-term outcomes included myelination, dentate gyrus proliferation, and behavior. RESULTS: NAC improved survival after neonatal LPS exposure, with exploratory sex-stratified analyses suggesting greater benefit in males. NAC partially restored cortical glutathione levels and reduced lipid peroxidation, indicating improved redox balance. Although it did not significantly alter galectin-3, GFAP, or NLRP3 at the time point examined, NAC reduced cortical MPO-positive cell burden and attenuated markers associated with neurovascular injury and BBB-associated pathology, including matrix metallopeptidase-9 expression and albumin extravasation. NAC also decreased apoptosis in selected brain regions and partly improved white matter-related outcomes, including oligodendrocyte precursor cell abundance, myelination, and early sensorimotor performance. However, long-term behavioral performance in the open field and novel object recognition tests was not significantly improved at PND60. CONCLUSIONS: Overall, early NAC pretreatment followed by continued treatment mitigated neonatal LPS-induced sepsis-like brain injury and improved survival, with protection associated with restoration of redox homeostasis and reduction of MPO-positive leukocyte and markers associated with neurovascular injury and BBB-associated pathology rather than broad suppression of measured inflammatory mediators. These findings are consistent with a potential role for a redox-neurovascular-leukocyte pathway in NAC-associated neuroprotection and support further evaluation of NAC in prevention-oriented experimental paradigms relevant to high-risk preterm populations. © 2026. The Author(s). DOI: 10.1186/s12974-026-03942-9
Traducción al español (IA · NME)
ANTECEDENTES: La sepsis neonatal puede alterar el desarrollo cerebral a través del estrés oxidativo, la disfunción de la barrera hematoencefálica (BHE), la infiltración de leucocitos periféricos y la lesión de la sustancia blanca. La N-acetilcisteína (NAC), un precursor del glutatión con propiedades antioxidantes e inmunomoduladoras, es un candidato prometedor para la neuroprotección, pero sus efectos en lesiones cerebrales similares a la sepsis neonatal no están completamente definidos. El propósito de este estudio fue investigar si el pretratamiento temprano con NAC, seguido de un tratamiento continuo, se asociaba con protección en un modelo neonatal de LPS y examinar los principales mecanismos asociados con sus efectos.
MÉTODOS: En este estudio, ratones neonatales C57BL/6J recibieron lipopolisacárido (LPS; 3 mg/kg, subcutáneamente) en el día postnatal (DPN) 3 para modelar una lesión similar a la sepsis. La NAC se administró por vía intraperitoneal 2 horas antes del LPS (200 mg/kg), seguido de un tratamiento diario (100 mg/kg/día) hasta el DPN14. La supervivencia se monitorizó hasta el DPN21. Los resultados agudos en el DPN4 incluyeron estrés oxidativo, marcadores gliales/inflamatorios, acumulación de células positivas para MPO, apoptosis y lesión relacionada con la BHE. Los resultados a largo plazo incluyeron mielinización, proliferación del giro dentado y comportamiento.
RESULTADOS: La NAC mejoró la supervivencia tras la exposición neonatal al LPS, con análisis exploratorios estratificados por sexo que sugieren un mayor beneficio en los machos. La NAC restauró parcialmente los niveles de glutatión cortical y redujo la peroxidación lipídica, indicando un mejor equilibrio redox. Aunque no alteró significativamente la galectina-3, GFAP o NLRP3 en el momento examinado, la NAC redujo la carga de células positivas para MPO en la corteza y atenuó los marcadores asociados con la lesión neurovascular y la patología asociada a la BHE, incluyendo la expresión de metaloproteinasa de matriz-9 y la extravasación de albúmina. La NAC también disminuyó la apoptosis en regiones cerebrales seleccionadas y mejoró parcialmente los resultados relacionados con la sustancia blanca, incluyendo la abundancia de células precursoras de oligodendrocitos, la mielinización y el rendimiento sensoriomotor temprano. Sin embargo, el rendimiento conductual a largo plazo en las pruebas de campo abierto y reconocimiento de objetos nuevos no mejoró significativamente en el DPN60.
CONCLUSIONES: En general, el pretratamiento temprano con NAC seguido de un tratamiento continuo mitigó la lesión cerebral similar a la sepsis inducida por LPS neonatal y mejoró la supervivencia, con una protección asociada a la restauración de la homeostasis redox y la reducción de leucocitos positivos para MPO y marcadores asociados con la lesión neurovascular y la patología asociada a la BHE, en lugar de una supresión amplia de los mediadores inflamatorios medidos. Estos hallazgos son consistentes con un posible papel de una vía redox-neurovascular-leucocitaria en la neuroprotección asociada a la NAC y apoyan una evaluación adicional de la NAC en paradigmas experimentales orientados a la prevención relevantes para poblaciones prematuras de alto riesgo. © 2026. El/Los Autor(es). DOI: 10.1186/s12974-026-03942-9
Traducción automática para apoyo de lectura. Para uso clínico recomendamos consultar el texto original publicado.
Detalles bibliográficos
- Autores: Cheng P, Zhang S, Zhang X, Li W, Du M, Li M
- Publicado en: Journal of neuroinflammation
- PMID: 42374475
- DOI: 10.1186/s12974-026-03942-9
