Resumen del estudio (inglés)
BACKGROUND: Intervertebral disc degeneration (IVDD) is characterized by chronic inflammation and redox imbalance, which compromise cartilage endplate (CEP) cells and essential organelles such as the endoplasmic reticulum (ER), leading to protein misfolding and altered calcium homeostasis. To counteract this, cells activate the unfolded protein response (UPR) through the ATF6α, IRE1α, and PERK/eIF2α pathways. Due to its antioxidant properties, N-acetylcysteine (NAC) has been proposed as a modulator of these stress responses under proinflammatory conditions. However, the impact of NAC on IVDD remains poorly understood. OBJECTIVE: This study aimed to analyse UPR signaling, calcium homeostasis, and ER stress-associated caspase activation in differentiated ATDC5 chondrocytes used as a CEP-like model under inflammatory stress, and to evaluate their modulation by NAC. METHODS: Differentiated ATDC5 cells were exposed to IL-1α, IL-1β, and TNF (1 ng/mL) for 24 h in the presence or absence of NAC (100μM). Oxidative status and ER stress-associated pathways were assessed using biochemical assays. RESULTS: Proinflammatory cytokines induced redox imbalance, elevated cytosolic calcium levels, and upregulated HSP90. The ER stress response was intensified, as indicated by increased expression of IRE1α and ATF6α, along with increased caspase-12 expression under IL-1β stimulation, which is consistent with the activation of ER stress-associated caspase signaling. NAC treatment restored redox balance, normalized calcium levels and HSP90 expression, attenuated ATF6α activation, and reduced ER stress-associated caspase signaling. CONCLUSIONS: NAC mitigates inflammation-induced oxidative and ER stress responses in CEP-like chondrocytes. These findings support redox-ER modulation as a potential strategy to preserve disc cell homeostasis during early IVDD and highlight NAC as a promising pharmacological approach to slow disease progression. Copyright © 2026. Published by Elsevier Inc. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2026.08.006
Traducción al español (IA · NME)
ANTECEDENTES: La degeneración del disco intervertebral (IVDD) se caracteriza por inflamación crónica y desequilibrio redox, lo que compromete a las células de la placa cartilaginosa (CEP) y a orgánulos esenciales como el retículo endoplásmico (ER), llevando al mal plegamiento de proteínas y a una alteración de la homeostasis del calcio. Para contrarrestar esto, las células activan la respuesta a proteínas no plegadas (UPR) a través de las vías ATF6α, IRE1α y PERK/eIF2α. Debido a sus propiedades antioxidantes, se ha propuesto la N-acetilcisteína (NAC) como un modulador de estas respuestas al estrés en condiciones proinflamatorias. Sin embargo, el impacto de la NAC en la IVDD sigue siendo poco comprendido. OBJETIVO: Este estudio tuvo como objetivo analizar la señalización de la UPR, la homeostasis del calcio y la activación de caspasas asociadas al estrés del ER en condrocitos ATDC5 diferenciados utilizados como un modelo similar a CEP bajo estrés inflamatorio, y evaluar su modulación por la NAC. MÉTODOS: Las células ATDC5 diferenciadas fueron expuestas a IL-1α, IL-1β y TNF (1 ng/mL) durante 24 h en presencia o ausencia de NAC (100μM). Se evaluaron el estado oxidativo y las vías asociadas al estrés del ER mediante ensayos bioquímicos. RESULTADOS: Las citoquinas proinflamatorias indujeron un desequilibrio redox, niveles elevados de calcio citosólico y una regulación al alza de HSP90. La respuesta al estrés del ER se intensificó, como lo indica el aumento de la expresión de IRE1α y ATF6α, junto con el aumento de la expresión de caspasa-12 bajo estimulación con IL-1β, lo cual es consistente con la activación de la señalización de caspasas asociadas al estrés del ER. El tratamiento con NAC restauró el equilibrio redox, normalizó los niveles de calcio y la expresión de HSP90, atenuó la activación de ATF6α y redujo la señalización de caspasas asociadas al estrés del ER. CONCLUSIONES: La NAC mitiga las respuestas al estrés oxidativo e inflamatorio inducidas por la inflamación en condrocitos similares a CEP. Estos hallazgos apoyan la modulación redox-ER como una estrategia potencial para preservar la homeostasis celular del disco durante las primeras etapas de la IVDD y destacan a la NAC como un enfoque farmacológico prometedor para ralentizar la progresión de la enfermedad. Copyright © 2026. Publicado por Elsevier Inc. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2026.08.006
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Detalles bibliográficos
- Autores: González-Blanco L, Farrag M, Sierra V, Oliván M, González-Gay MA, Largo R
- Publicado en: Free radical biology & medicine
- PMID: 42551764
- DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2026.08.006
