Resumen del estudio (inglés)
BACKGROUND/PURPOSE: Periodontitis-associated hypoxia signaling and oxidative stress severely impair the regenerative capacity of human periodontal ligament stem cells (hPDLSCs). This study investigated whether antioxidant intervention rescues hPDLSC osteogenesis under CoCl2-induced HIF-1α stabilization by modulating PI3K/Akt/HIF-1α/HO-1 signaling and glycolytic reprogramming. MATERIALS AND METHODS: Primary hPDLSCs isolated from healthy premolars were characterized by flow cytometry and multilineage differentiation. To simulate periodontitis-associated stress, a CoCl2-induced HIF-1α-stabilizing condition was established. Cells were treated with the antioxidant N-acetylcysteine (NAC), the glycolysis inhibitor 2-deoxy-d-glucose (2-DG), or the PI3K inhibitor LY294002. Redox balance (DCFH-DA, MDA, GPX activity), glycolysis-related markers (HK2, GLUT1, lactate), and osteogenic-related markers (RUNX2, ALP, OCN) were quantified via qRT-PCR, Western blot, and biochemical assays, alongside an analysis of the PI3K/ Akt/HIF-1α/HO-1 signaling axis. RESULTS: CoCl2 exposure triggered profound redox imbalance and significantly impaired hPDLSC osteogenesis. Crucially, NAC effectively reversed these damages and restored osteogenic capacity. Mechanistically, CoCl2-induced HIF-1α stabilization activated PI3K/Akt/HO-1 signaling, a pathological cascade attenuated by either NAC or targeted PI3K inhibition. Furthermore, CoCl2 forced a pronounced glycolytic shift characterized by upregulated HK2, GLUT1, and lactate production, which was directly intercepted by ROS clearance. Functionally, targeted glycolysis inhibition via 2-DG also successfully rescued the osteogenic potential of HIF-1α-stabilized hPDLSCs. CONCLUSION: HIF-1α stabilization suppresses hPDLSC osteogenesis by inducing both oxidative stress and pathological glycolytic reprogramming. Targeted antioxidant intervention effectively mitigates these impairments, highlighting the ROS/PI3K/Akt/HIF-1α axis as a key link between redox imbalance and metabolic dysfunction, and suggesting a potential therapeutic target for periodontal regeneration. © 2026 Association for Dental Sciences of the Republic of China. Publishing services by Digital Commons. DOI: 10.1016/j.jds.2025.07.3466 PMCID: PMC13536306
Traducción al español (IA · NME)
ANTECEDENTES: La señalización de hipoxia y el estrés oxidativo asociados a la periodontitis deterioran gravemente la capacidad regenerativa de las células madre del ligamento periodontal humano (hPDLSCs). Este estudio investigó si la intervención antioxidante puede rescatar la osteogénesis de las hPDLSCs bajo la estabilización de HIF-1α inducida por CoCl2 mediante la modulación de la señalización PI3K/Akt/HIF-1α/HO-1 y la reprogramación glucolítica.
MÉTODOS: Se aislaron hPDLSCs primarias de premolares sanos y se caracterizaron mediante citometría de flujo y diferenciación multilineal. Para simular el estrés asociado a la periodontitis, se estableció una condición de estabilización de HIF-1α inducida por CoCl2. Las células fueron tratadas con el antioxidante N-acetilcisteína (NAC), el inhibidor de la glucólisis 2-desoxi-d-glucosa (2-DG) o el inhibidor de PI3K LY294002. Se cuantificaron el equilibrio redox (DCFH-DA, MDA, actividad GPX), los marcadores relacionados con la glucólisis (HK2, GLUT1, lactato) y los marcadores relacionados con la osteogénesis (RUNX2, ALP, OCN) mediante qRT-PCR, Western blot y ensayos bioquímicos, junto con un análisis del eje de señalización PI3K/Akt/HIF-1α/HO-1.
RESULTADOS: La exposición a CoCl2 desencadenó un profundo desequilibrio redox y deterioró significativamente la osteogénesis de las hPDLSCs. Crucialmente, NAC revirtió eficazmente estos daños y restauró la capacidad osteogénica. Mecánicamente, la estabilización de HIF-1α inducida por CoCl2 activó la señalización PI3K/Akt/HO-1, una cascada patológica atenuada por NAC o la inhibición dirigida de PI3K. Además, CoCl2 forzó un cambio glucolítico pronunciado caracterizado por la sobreexpresión de HK2, GLUT1 y la producción de lactato, que fue directamente interceptado por la eliminación de ROS. Funcionalmente, la inhibición dirigida de la glucólisis mediante 2-DG también rescató con éxito el potencial osteogénico de las hPDLSCs estabilizadas con HIF-1α.
CONCLUSIONES: La estabilización de HIF-1α suprime la osteogénesis de las hPDLSCs al inducir tanto el estrés oxidativo como la reprogramación glucolítica patológica. La intervención antioxidante dirigida mitiga eficazmente estos deterioros, destacando el eje ROS/PI3K/Akt/HIF-1α como un vínculo clave entre el desequilibrio redox y la disfunción metabólica, y sugiriendo un posible objetivo terapéutico para la regeneración periodontal. © 2026 Asociación de Ciencias Dentales de la República de China. Servicios de publicación por Digital Commons. DOI: 10.1016/j.jds.2025.07.3466 PMCID: PMC13536306
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Detalles bibliográficos
- Autores: Chang X, Zhao Y, Wang Y, Shu C, Feng Y, Sun Y
- Publicado en: Journal of dental sciences
- PMID: 42688993
- DOI: 10.1016/j.jds.2025.07.3466
