Resumen del estudio (inglés)
PURPOSE: This study aimed to investigate the role of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) deficiency in the pathogenesis of Fuchs endothelial corneal dystrophy (FECD) and to explore potential therapeutic strategies. METHODS: NAMPT expression was examined in three GEO datasets (GSE74123, GSE142538, GSE171830) and multiple FECD samples. A UVA-induced late-onset FECD mouse model with NAMPT knockdown was established via intracameral injection of AAV-shNAMPT. Corneal thickness, endothelial morphology, and endothelial-mesenchymal transition (EnMT) status were evaluated. In vitro, a chronic oxidative injury model with NAMPT downregulation was generated using small interfering RNA. RNA sequencing, ATP synthesis, lysosomal acidification, autophagic flux, and V-ATPase subunit expression were assessed to elucidate NAMPT function. Rescue experiments were conducted using NAD+ supplementation in vitro and nicotinamide riboside (NR, an NAD+ precursor) in vivo. RESULTS: A significant negative correlation was observed between ATP/energy metabolism and EnMT/extracellular matrix (ECM) remodeling in FECD specimens. NAMPT was consistently downregulated across multiple FECD datasets and the UVA mouse model. NAMPT knockdown induced significant corneal edema, endothelial cell loss, guttae formation, excessive EnMT and thickened Descemet's membrane in mice. In vitro, NAMPT inhibition altered the expression of energy metabolism-related enzymes, activated ECM remodeling pathways, reduced ATP production, blocked autophagic flux, impaired lysosomal acidification, and reduced V-ATPase expression. Importantly, these functional and molecular defects were ameliorated by supplementation with NAD+ in vitro and NR in vivo. CONCLUSIONS: These results indicate that NAMPT preserves corneal endothelial cell density and suppresses EnMT by sustaining energy metabolism, autophagic flux, and lysosomal acidification. Thus, NAMPT may emerge as a novel therapeutic target for delaying FECD progression. DOI: 10.1167/iovs.67.5.70 PMCID: PMC13225293
Traducción al español (IA · NME)
PROPÓSITO: Este estudio tuvo como objetivo investigar el papel de la deficiencia de nicotinamida fosforibosiltransferasa (NAMPT) en la patogénesis de la distrofia endotelial corneal de Fuchs (FECD) y explorar posibles estrategias terapéuticas.
MÉTODOS: Se examinó la expresión de NAMPT en tres conjuntos de datos GEO (GSE74123, GSE142538, GSE171830) y en múltiples muestras de FECD. Se estableció un modelo de ratón con FECD de aparición tardía inducida por UVA y con reducción de NAMPT mediante inyección intracameral de AAV-shNAMPT. Se evaluaron el grosor corneal, la morfología endotelial y el estado de transición endotelial-mesenquimal (EnMT). In vitro, se generó un modelo de lesión oxidativa crónica con reducción de NAMPT utilizando ARN de interferencia pequeño. Se evaluaron la secuenciación de ARN, la síntesis de ATP, la acidificación lisosomal, el flujo autofágico y la expresión de subunidades de V-ATPasa para dilucidar la función de NAMPT. Se realizaron experimentos de rescate utilizando la suplementación con NAD+ in vitro y ribósido de nicotinamida (NR, un precursor de NAD+) in vivo.
RESULTADOS: Se observó una correlación negativa significativa entre el metabolismo de ATP/energía y la remodelación de EnMT/matriz extracelular (ECM) en especímenes de FECD. NAMPT estuvo consistentemente reducido en múltiples conjuntos de datos de FECD y en el modelo de ratón inducido por UVA. La reducción de NAMPT indujo edema corneal significativo, pérdida de células endoteliales, formación de guttae, EnMT excesiva y engrosamiento de la membrana de Descemet en ratones. In vitro, la inhibición de NAMPT alteró la expresión de enzimas relacionadas con el metabolismo energético, activó vías de remodelación de ECM, redujo la producción de ATP, bloqueó el flujo autofágico, afectó la acidificación lisosomal y redujo la expresión de V-ATPasa. Es importante destacar que estos defectos funcionales y moleculares se mejoraron con la suplementación de NAD+ in vitro y NR in vivo.
CONCLUSIONES: Estos resultados indican que NAMPT preserva la densidad de células endoteliales corneales y suprime la EnMT al mantener el metabolismo energético, el flujo autofágico y la acidificación lisosomal. Por lo tanto, NAMPT podría emerger como un nuevo objetivo terapéutico para retrasar la progresión de la FECD. DOI: 10.1167/iovs.67.5.70 PMCID: PMC13225293
Traducción automática para apoyo de lectura. Para uso clínico recomendamos consultar el texto original publicado.
Detalles bibliográficos
- Autores: Xie L, Chen M, Wu J, Li Z, Guo R, Yu H
- Publicado en: Investigative ophthalmology & visual science
- PMID: 42206947
- DOI: 10.1167/iovs.67.5.70
