Resumen del estudio (inglés)
BACKGROUND: Heart failure is driven by pathological remodeling in which inflammation and mitochondrial dysfunction reinforce each other, yet the molecules that coordinate this interplay remain poorly defined. Netrin-3 is a guidance cue with no known function in the heart. We asked whether Netrin-3 acts in cardiomyocytes to affect mitochondrial integrity under inflammatory stress. METHODS: We used neonatal rat cardiomyocytes treated with nigericin to activate the NLRP3 inflammasome. Netrin-3 was overexpressed via adenovirus or knocked down by siRNA. Its subcellular distribution was tracked by fractionation and by immunofluorescence. Mitochondrial morphology, Drp1 Ser616 phosphorylation, Mfn2 protein levels, and ROS production were quantified. Inflammasome activation was evaluated through caspase-1 cleavage, ASC speck formation, and IL-1β release. In mice with transverse aortic constriction, we delivered AAV9-shNetrin-3 or a neutralizing antibody and assessed cardiac function, tissue histology, and molecular markers. RESULTS: NLRP3 activation increased Netrin-3 expression and its mitochondrial fraction content, a pattern supported by immunofluorescence colocalization with TOM20. Netrin-3 overexpression was associated with greater mitochondrial fragmentation, higher Drp1 phosphorylation, lower Mfn2, and increased mitochondrial ROS. Netrin-3 knockdown had the opposite effects on these parameters. ROS scavenging with N-acetylcysteine or MitoTEMPO attenuated the Netrin-3-associated increases in caspase-1 cleavage and IL-1β secretion. In pressure-overloaded hearts, Netrin-3 was upregulated; its genetic or pharmacological inhibition correlated with improved ejection fraction and reduced hypertrophy, fibrosis, and macrophage infiltration. CONCLUSION: These observations support a model in which Netrin-3 participates in coupling inflammasome signaling to mitochondrial alterations through a ROS-dependent route. Whether Netrin-3 inhibition has therapeutic value in heart failure warrants further investigation. Copyright © 2026. Published by Elsevier B.V. DOI: 10.1016/j.intimp.2026.117360
Traducción al español (IA · NME)
ANTECEDENTES: La insuficiencia cardíaca está impulsada por una remodelación patológica en la que la inflamación y la disfunción mitocondrial se refuerzan mutuamente, aunque las moléculas que coordinan esta interacción siguen estando mal definidas. Netrina-3 es una señal de guía sin función conocida en el corazón. Nos preguntamos si la Netrina-3 actúa en los cardiomiocitos para afectar la integridad mitocondrial bajo estrés inflamatorio.
MÉTODOS: Utilizamos cardiomiocitos neonatales de rata tratados con nigericina para activar el inflamasoma NLRP3. La Netrina-3 se sobreexpresó mediante adenovirus o se redujo mediante siRNA. Su distribución subcelular se rastreó mediante fraccionamiento e inmunofluorescencia. Se cuantificaron la morfología mitocondrial, la fosforilación de Drp1 en Ser616, los niveles de proteína Mfn2 y la producción de ROS. La activación del inflamasoma se evaluó a través de la escisión de caspasa-1, la formación de puntos ASC y la liberación de IL-1β. En ratones con constricción aórtica transversa, administramos AAV9-shNetrina-3 o un anticuerpo neutralizante y evaluamos la función cardíaca, la histología del tejido y los marcadores moleculares.
RESULTADOS: La activación de NLRP3 aumentó la expresión de Netrina-3 y su contenido en la fracción mitocondrial, un patrón respaldado por la colocalización de inmunofluorescencia con TOM20. La sobreexpresión de Netrina-3 se asoció con una mayor fragmentación mitocondrial, mayor fosforilación de Drp1, menor Mfn2 y un aumento de ROS mitocondriales. La reducción de Netrina-3 tuvo efectos opuestos en estos parámetros. La eliminación de ROS con N-acetilcisteína o MitoTEMPO atenuó los aumentos asociados a Netrina-3 en la escisión de caspasa-1 y la secreción de IL-1β. En corazones con sobrecarga de presión, la Netrina-3 estaba regulada al alza; su inhibición genética o farmacológica se correlacionó con una mejora en la fracción de eyección y una reducción de la hipertrofia, fibrosis e infiltración de macrófagos.
CONCLUSIONES: Estas observaciones apoyan un modelo en el que la Netrina-3 participa en el acoplamiento de la señalización del inflamasoma a las alteraciones mitocondriales a través de una vía dependiente de ROS. Si la inhibición de Netrina-3 tiene valor terapéutico en la insuficiencia cardíaca merece una mayor investigación. Copyright © 2026. Publicado por Elsevier B.V. DOI: 10.1016/j.intimp.2026.117360
Traducción automática para apoyo de lectura. Para uso clínico recomendamos consultar el texto original publicado.
Detalles bibliográficos
- Autores: Li B, Ge H, Chen X, Zeng F, Chen J, Zhao Q
- Publicado en: International immunopharmacology
- PMID: 42731462
- DOI: 10.1016/j.intimp.2026.117360
