Resumen del estudio (inglés)
OBJECTIVE: To characterize the clinical phenotype and cellular pathophysiology of the largest WS2 cohort to date, and to evaluate a novel, mechanistically targeted pharmacological intervention. DESIGN: Observational cohort study paired with ex vivo functional cellular assays and a proof-of-concept pilot clinical intervention. SETTING: Multicenter academic and clinical institutions in Israel and the Palestinian territories. PATIENTS: Twenty-two patients from 11 unrelated Palestinian families presenting with atypical juvenile-onset diabetes and gastrointestinal bleeding. Patient-derived fibroblasts (n = 4) were utilized for functional assays. INTERVENTION(S): Fibroblasts and two patients were treated with a combination of the iron chelator deferiprone (DFP) and the antioxidant N-acetylcysteine (NAC). MAIN OUTCOME MEASURE(S): Clinical phenotype, CISD2 genetic analysis, mitochondrial labile iron (mLI) and reactive oxygen species (ROS) levels, organelle morphology, and preliminary clinical response (HbA1c, platelet aggregation). RESULTS: Patients were homozygous for a CISD2 c.109G > C founder mutation (carrier rate 1:40). The clinical phenotype was expanded to include prevalent psychiatric morbidity and congenital heart defects. Patient fibroblasts exhibited profound mitochondrial and endoplasmic reticulum damage, with increased mLI (+25%, p < 0.0001) and mROS (+28%, p < 0.0001). In vitro DFP/NAC treatment fully reversed these cellular anomalies. In a preliminary pilot study, two patients receiving DFP/NAC demonstrated improved reported glycemic control and corrected platelet aggregation. CONCLUSIONS: WS2 is an underdiagnosed monogenic diabetes driven by mitochondrial iron dysregulation and oxidative stress. Repurposing DFP/NAC reverses this toxicity, offering a strong mechanistic rationale for future clinical trials. © The Author(s) 2026. Published by Oxford University Press on behalf of the Endocrine Society. All rights reserved. For commercial re-use, please contact reprints@oup.com for reprints and translation rights for reprints. All other permissions can be obtained through our RightsLink service via the Permissions link on the article page on our site—for further information please contact journals.permissions@oup.com. See the journal About page for additional terms. DOI: 10.1210/clinem/dgag250
Traducción al español (IA · NME)
OBJETIVO: Caracterizar el fenotipo clínico y la fisiopatología celular de la mayor cohorte de WS2 hasta la fecha, y evaluar una intervención farmacológica novedosa dirigida mecánicamente. DISEÑO: Estudio de cohorte observacional combinado con ensayos celulares funcionales ex vivo y una intervención clínica piloto de prueba de concepto. ENTORNO: Instituciones académicas y clínicas multicéntricas en Israel y los territorios palestinos. PACIENTES: Veintidós pacientes de 11 familias palestinas no relacionadas que presentan diabetes juvenil de inicio atípico y hemorragia gastrointestinal. Se utilizaron fibroblastos derivados de pacientes (n=4) para ensayos funcionales. INTERVENCIÓN(ES): Se trataron fibroblastos y dos pacientes con una combinación del quelante de hierro deferiprona (DFP) y el antioxidante N-acetilcisteína (NAC). PRINCIPALES MEDIDAS DE RESULTADO: Fenotipo clínico, análisis genético de CISD2, niveles de hierro mitocondrial lábil (mLI) y especies reactivas de oxígeno (ROS), morfología de orgánulos y respuesta clínica preliminar (HbA1c, agregación plaquetaria). RESULTADOS: Los pacientes eran homocigotos para una mutación fundadora CISD2 c.109G > C (tasa de portadores 1:40). El fenotipo clínico se amplió para incluir morbilidad psiquiátrica prevalente y defectos cardíacos congénitos. Los fibroblastos de los pacientes mostraron un daño profundo en la mitocondria y el retículo endoplásmico, con un aumento de mLI (+25%, p < 0.0001) y mROS (+28%, p < 0.0001). El tratamiento in vitro con DFP/NAC revirtió completamente estas anomalías celulares. En un estudio piloto preliminar, dos pacientes que recibieron DFP/NAC mostraron una mejora en el control glucémico informado y una corrección de la agregación plaquetaria. CONCLUSIONES: WS2 es una diabetes monogénica subdiagnosticada impulsada por la disfunción del hierro mitocondrial y el estrés oxidativo. La reutilización de DFP/NAC revierte esta toxicidad, ofreciendo una sólida justificación mecánica para futuros ensayos clínicos. © El/los Autor(es) 2026. Publicado por Oxford University Press en nombre de la Endocrine Society. Todos los derechos reservados. Para reutilización comercial, por favor contacte con reprints@oup.com para derechos de reimpresión y traducción. Todos los demás permisos pueden obtenerse a través de nuestro servicio RightsLink mediante el enlace de Permisos en la página del artículo en nuestro sitio; para más información, por favor contacte con journals.permissions@oup.com. Consulte la página Acerca del diario para términos adicionales. DOI: 10.1210/clinem/dgag250
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Detalles bibliográficos
- Autores: Cohen A, Karmi O, Abdulhag UN, Klopstock T, Sohn YS, Lobel O
- Publicado en: The Journal of clinical endocrinology and metabolism
- PMID: 42339507
- DOI: 10.1210/clinem/dgag250
