Resumen del estudio (inglés)
BACKGROUND: Biological sex is recognized as a modulator of acute kidney injury (AKI), whereas the underlying molecular mechanisms remain incompletely understood. METHODS: An ischemia-reperfusion injury-induced AKI model was established on adult male and female wild-type and female kynureninase (Kynu) knockout (Kynu-/-) mice. Prepubertal wild-type mice were gonadectomized and euthanized 5 weeks later. 13C-tryptophan was administered via tail vein injection and renal levels of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) and metabolites in the de novo pathway was examined using high-performance liquid chromatography (HPLC). Quinolinic acid (QA) and nicotinamide mononucleotide (NMN) were administered via oral gavage or intraperitoneal injection. RESULTS: Male mice were more susceptible to ischemic kidney injury, accompanied by a more pronounced decrease in NAD+ levels compared to female mice. Further experiments demonstrated that the expression of KYNU, a central enzyme in the de novo NAD+ biosynthetic pathway, was significantly downregulated in male kidneys. HPLC analysis revealed that male mice exhibited significantly lower renal QA (a downstream metabolite of KYNU) and reduced tryptophan-derived NAD+ after ischemia-reperfusion injury compared to females, reflecting impaired NAD+de novo biosynthesis. Notably, QA supplementation effectively alleviated the exacerbated kidney injury observed in male mice. In addition, castration markedly elevated renal Kynu expression to levels comparable to those in females, which decreased again after testosterone supplementation. Furthermore, genetic ablation of Kynu replicated the decreased renal QA and NAD+ levels observed in male mice, accompanied by exacerbated kidney damage. Supplementation with NMN, an NAD+ precursor, significantly alleviated AKI in Kynu-/- mice. CONCLUSIONS: Androgen-dependent KYNU downregulation was found in the adult mouse kidney. Disrupted NAD+de novo biosynthesis caused by Kynu deficiency mediated the sex-biased susceptibility to AKI. Copyright © 2026 by the American Society of Nephrology. DOI: 10.1681/ASN.0000001149
Traducción al español (IA · NME)
ANTECEDENTES: Se reconoce que el sexo biológico es un modulador de la lesión renal aguda (LRA), aunque los mecanismos moleculares subyacentes no se comprenden completamente.
MÉTODOS: Se estableció un modelo de LRA inducida por lesión de isquemia-reperfusión en ratones adultos machos y hembras de tipo salvaje y en ratones hembras knockout de quinureninasa (Kynu) (Kynu-/-). Se realizaron gonadectomías en ratones de tipo salvaje prepúberes, que fueron sacrificados 5 semanas después. Se administró 13C-triptófano mediante inyección en la vena de la cola y se examinaron los niveles renales de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) y metabolitos en la vía de novo utilizando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Se administraron ácido quinolínico (QA) y mononucleótido de nicotinamida (NMN) por gavage oral o inyección intraperitoneal.
RESULTADOS: Los ratones machos fueron más susceptibles a la lesión renal isquémica, acompañada de una disminución más pronunciada en los niveles de NAD+ en comparación con las hembras. Experimentos adicionales demostraron que la expresión de KYNU, una enzima central en la vía biosintética de novo de NAD+, estaba significativamente reducida en los riñones de los machos. El análisis por HPLC reveló que los ratones machos presentaban niveles renales significativamente más bajos de QA (un metabolito descendente de KYNU) y una reducción del NAD+ derivado del triptófano tras la lesión de isquemia-reperfusión en comparación con las hembras, reflejando una biosíntesis de novo de NAD+ deteriorada. Notablemente, la suplementación con QA alivió eficazmente la lesión renal exacerbada observada en los ratones machos. Además, la castración elevó notablemente la expresión renal de Kynu a niveles comparables a los de las hembras, que disminuyeron nuevamente tras la suplementación con testosterona. Además, la ablación genética de Kynu replicó los niveles reducidos de QA y NAD+ renales observados en los ratones machos, acompañados de un daño renal exacerbado. La suplementación con NMN, un precursor de NAD+, alivió significativamente la LRA en los ratones Kynu-/-.
CONCLUSIONES: Se encontró una regulación a la baja de KYNU dependiente de andrógenos en el riñón de ratones adultos. La interrupción de la biosíntesis de novo de NAD+ causada por la deficiencia de Kynu mediaba la susceptibilidad sesgada por sexo a la LRA. Copyright © 2026 por la Sociedad Americana de Nefrología. DOI: 10.1681/ASN.0000001149
Traducción automática para apoyo de lectura. Para uso clínico recomendamos consultar el texto original publicado.
Detalles bibliográficos
- Autores: Gong W, Yang S, Wang Y, Zhang M, Guan N, Lu L
- Publicado en: Journal of the American Society of Nephrology : JASN
- PMID: 42307263
- DOI: 10.1681/ASN.0000001149
