Resumen del estudio (inglés)
OBJECTIVE: Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) often resists therapy due to aberrant activation of NF-κB signaling pathway. We synthesized and evaluated Z2-A-Z2, a novel organic arsenical, hypothesized to target this survival pathway, aiming to assess its efficacy and mechanism against DLBCL. MATERIALS AND METHODS: The novel compound Z2-A-Z2 was synthesized and verified by 1H CMR, 13C CMR, and high-resolution mass spectrometry. Its anti-proliferative activity was assessed in GCB- and ABC-subtype DLBCL cell lines and normal peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) using CCK-8 assays. Mechanisms were elucidated through flow cytometry (apoptosis, ROS, ΔΨm), Western blot (apoptotic and NF-κB pathway proteins), and enzyme activity assays. The causal role of ROS was confirmed by N-Acetylcysteine rescue (NAC) experiments, and the criticality of NF-κB inhibition was validated using p65 overexpression and pharmacological inhibition. Efficacy and safety were ultimately verified in SU-DHL-6 and U2932 xenograft model. RESULTS: Z2-A-Z2 demonstrated potent and selective anti-proliferative activity against DLBCL cell lines, achieving an average IC₅₀ of approximately 1.1 µM. This efficacy was 3- to 6-fold superior to arsenic trioxide (ATO), while exhibiting minimal cytotoxicity toward normal PBMCs and B cells. Mechanistically, Z2-A-Z2 induced profound mitochondrial-mediated apoptosis and G2/M cell cycle arrest through a unique dual action of simultaneously triggering catastrophic oxidative stress and critically suppressing the pro-survival NF-κB/IκBα signaling axis. Further investigation revealed a bidirectional regulation where ROS acts upstream to suppress p65 activity, while p65 in turn modulates drug-induced ROS generation. In vivo studies further validated these findings, showing that Z2-A-Z2 resulted in a robust suppression of tumor growth in a xenograft model, accompanied by diminished NF-κB/IκBα activity and increased apoptosis, alongside an excellent safety profile. CONCLUSION: Z2-A-Z2 is a promising organic arsenical with superior efficacy and safety over ATO. Its unique dual-action strategy of simultaneously inducing oxidative stress and critically inhibiting the NF-κB/IκBα signaling axis, positioning it as a strong clinical candidate for effectively treating DLBCL. © 2026. The Author(s). DOI: 10.1186/s13046-026-03724-4
Traducción al español (IA · NME)
OBJETIVO: El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) a menudo resiste la terapia debido a la activación aberrante de la vía de señalización NF-κB. Sintetizamos y evaluamos Z2-A-Z2, un nuevo arsenical orgánico, con la hipótesis de que podría dirigirse a esta vía de supervivencia, con el objetivo de evaluar su eficacia y mecanismo contra el DLBCL.
MATERIALES Y MÉTODOS: El nuevo compuesto Z2-A-Z2 fue sintetizado y verificado mediante 1H CMR, 13C CMR y espectrometría de masas de alta resolución. Su actividad antiproliferativa se evaluó en líneas celulares de DLBCL de subtipos GCB y ABC y en células mononucleares de sangre periférica normales (PBMCs) utilizando ensayos CCK-8. Los mecanismos se elucidaron mediante citometría de flujo (apoptosis, ROS, ΔΨm), Western blot (proteínas de la vía apoptótica y NF-κB) y ensayos de actividad enzimática. El papel causal de ROS se confirmó mediante experimentos de rescate con N-Acetilcisteína (NAC), y la importancia de la inhibición de NF-κB se validó mediante sobreexpresión de p65 e inhibición farmacológica. La eficacia y seguridad se verificaron finalmente en un modelo de xenoinjerto SU-DHL-6 y U2932.
RESULTADOS: Z2-A-Z2 demostró una potente y selectiva actividad antiproliferativa contra las líneas celulares de DLBCL, logrando un IC₅₀ promedio de aproximadamente 1.1 µM. Esta eficacia fue de 3 a 6 veces superior al trióxido de arsénico (ATO), mientras que exhibió una citotoxicidad mínima hacia PBMCs y células B normales. Mecánicamente, Z2-A-Z2 indujo una profunda apoptosis mediada por mitocondrias y arresto del ciclo celular en G2/M a través de una acción dual única de desencadenar simultáneamente un estrés oxidativo catastrófico y suprimir críticamente el eje de señalización pro-supervivencia NF-κB/IκBα. Investigaciones adicionales revelaron una regulación bidireccional donde ROS actúa aguas arriba para suprimir la actividad de p65, mientras que p65 a su vez modula la generación de ROS inducida por el fármaco. Los estudios in vivo validaron aún más estos hallazgos, mostrando que Z2-A-Z2 resultó en una robusta supresión del crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto, acompañado de una actividad disminuida de NF-κB/IκBα y un aumento de la apoptosis, junto con un excelente perfil de seguridad.
CONCLUSIONES: Z2-A-Z2 es un prometedor arsenical orgánico con una eficacia y seguridad superiores al ATO. Su estrategia de acción dual única de inducir simultáneamente estrés oxidativo e inhibir críticamente el eje de señalización NF-κB/IκBα, lo posiciona como un fuerte candidato clínico para tratar eficazmente el DLBCL. © 2026. El/los Autor(es). DOI: 10.1186/s13046-026-03724-4
Traducción automática para apoyo de lectura. Para uso clínico recomendamos consultar el texto original publicado.
Detalles bibliográficos
- Autores: Wei W, Ma Y, Liu Y, Zhang X, Xu S, Li Q
- Publicado en: Journal of experimental & clinical cancer research : CR
- PMID: 42152103
- DOI: 10.1186/s13046-026-03724-4
