Resumen del estudio (inglés)
BACKGROUND: Vitamin D (VitD) is an important immunometabolic regulator of T cell function. Its active form, 1,25-dihydroxyvitamin D3, signals through the VitD receptor (VDR), which is highly expressed in activated CD4+ T cells. Although VDR signaling suppresses glycolysis by reducing glucose uptake and glycolytic enzyme expression, early T cell expansion is preserved, suggesting the involvement of alternative metabolic pathways. Since glutaminolysis is essential for T cell activation and proliferation, we investigated whether VitD modulates glutamine metabolism during early CD4+ T cell activation. METHODS: Human CD4+ T cells were stimulated with αCD3/CD28 for four days in the presence or absence of VitD, and analyzed using complementary metabolic, proteomic, and functional approaches. RESULTS: VitD-treated cultures exhibited increased cell numbers despite reduced glucose uptake and lactate production, indicating proliferation partially independent of classical glycolytic metabolism. Proteomic analysis revealed increased expression of glutaminase, glutamate dehydrogenase, and CD38, together with enrichment of Selenium Metabolism and Selenoproteins and Nicotinate and Nicotinamide Metabolism, suggesting enhanced glutaminolysis and NAD+ remodeling. Consistently, tritiated and ¹³C-glutamine tracing demonstrated increased glutamine uptake and incorporation into glutamate, α-ketoglutarate, glucose, and inositol-related metabolites, supporting a glutaminolysis-dependent anabolic program rather than oxidative phosphorylation. Pharmacological inhibition of VDR (MeTC7, 1 nM), glutamine uptake (GPNA, 250 µM), or glutaminase activity (BPTES and compound 968, 5 µM) significantly reduced T cell expansion, highlighting glutamine metabolism as essential for the VitD-mediated cell expansion. Interestingly, prolonged cultures showed that VitD ultimately restricted proliferation at day 7; however, supplementation with glutamine and VitD restored cell expansion, suggesting that VitD promotes a metabolically restrained but adaptive proliferative state. DISCUSSION: Overall, our findings identify glutaminolysis as a central metabolic pathway supporting VitD-induced CD4+ T cell expansion independently of canonical glycolytic and OXPHOS-associated programs, while promoting metabolic resilience and inflammatory restraint. Copyright © 2026 Vera, Hernandez, Cartes, Llerena, Cisterna, Quiroga, Sanhueza, Muñoz-Grez, Vergara, Moena, Alarcón, Burgos, Rivas, Uribe, Argüello, Almarza, Urra, Tapia-Belmonte, Ferrada, Lamperti and Nova-Lamperti. DOI: 10.3389/fimmu.2026.1791098 PMCID: PMC13293794
Traducción al español (IA · NME)
Antecedentes: La vitamina D (VitD) es un importante regulador inmunometabólico de la función de las células T. Su forma activa, 1,25-dihidroxivitamina D3, actúa a través del receptor de VitD (VDR), que se expresa altamente en las células T CD4+ activadas. Aunque la señalización del VDR suprime la glucólisis al reducir la captación de glucosa y la expresión de enzimas glucolíticas, la expansión temprana de las células T se preserva, lo que sugiere la participación de vías metabólicas alternativas. Dado que la glutaminólisis es esencial para la activación y proliferación de las células T, investigamos si la VitD modula el metabolismo de la glutamina durante la activación temprana de las células T CD4+.
Métodos: Las células T CD4+ humanas fueron estimuladas con αCD3/CD28 durante cuatro días en presencia o ausencia de VitD, y analizadas utilizando enfoques metabólicos, proteómicos y funcionales complementarios.
Resultados: Las culturas tratadas con VitD mostraron un aumento en el número de células a pesar de la reducción en la captación de glucosa y la producción de lactato, lo que indica una proliferación parcialmente independiente del metabolismo glucolítico clásico. El análisis proteómico reveló un aumento en la expresión de glutaminasa, glutamato deshidrogenasa y CD38, junto con un enriquecimiento del Metabolismo del Selenio y Selenoproteínas y del Metabolismo de Nicotinato y Nicotinamida, sugiriendo una mayor glutaminólisis y remodelación de NAD+. Consistentemente, el rastreo con glutamina tritiada y ¹³C demostró un aumento en la captación de glutamina y su incorporación en glutamato, α-cetoglutarato, glucosa y metabolitos relacionados con inositol, apoyando un programa anabólico dependiente de glutaminólisis en lugar de fosforilación oxidativa. La inhibición farmacológica del VDR (MeTC7, 1 nM), la captación de glutamina (GPNA, 250 µM) o la actividad de la glutaminasa (BPTES y compuesto 968, 5 µM) redujo significativamente la expansión de las células T, destacando el metabolismo de la glutamina como esencial para la expansión celular mediada por VitD. Curiosamente, las culturas prolongadas mostraron que la VitD finalmente restringió la proliferación al día 7; sin embargo, la suplementación con glutamina y VitD restauró la expansión celular, sugiriendo que la VitD promueve un estado proliferativo metabólicamente restringido pero adaptativo.
Conclusiones: En general, nuestros hallazgos identifican la glutaminólisis como una vía metabólica central que apoya la expansión de células T CD4+ inducida por VitD independientemente de los programas canónicos asociados a la glucólisis y OXPHOS, al tiempo que promueve la resiliencia metabólica y la restricción inflamatoria. Copyright © 2026 Vera, Hernandez, Cartes, Llerena, Cisterna, Quiroga, Sanhueza, Muñoz-Grez, Vergara, Moena, Alarcón, Burgos, Rivas, Uribe, Argüello, Almarza, Urra, Tapia-Belmonte, Ferrada, Lamperti y Nova-Lamperti. DOI: 10.3389/fimmu.2026.1791098 PMCID: PMC13293794
Traducción automática para apoyo de lectura. Para uso clínico recomendamos consultar el texto original publicado.
Detalles bibliográficos
- Autores: Vera AA, Hernandez M, Cartes RA, Llerena F, Cisterna SE, Quiroga RA
- Publicado en: Frontiers in immunology
- PMID: 42367775
- DOI: 10.3389/fimmu.2026.1791098
